La leucemia a grandi linfociti granulari

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Cosa è la Leucemia a grandi linfociti granulari (LGL Large Granular Lymphocyte – dall’acronimo inglese)?

La Leucemia a grandi linfociti granulari è una malattia clonale dei linfociti che si manifesta con la presenza nel sangue di alcune cellule dette grandi linfociti granulari o abbreviato LGL. (vedi la foto qui sotto)

Leucemia Grandi Linfociti Granulari LGL

Esempio di Grande Linfocita Granulare con ampio citoplasma chiaro e le caratteristiche granulazioni citoplasmatiche

Tali cellule sono dei linfociti più grandi del normale, hanno un citoplasma chiaro e si presentano con delle granulazioni citoplasmatiche caratteristiche che solitamente i linfociti normali non hanno. 

La classificazione WHO del 2017 pone questa patologia nel capitolo delle “Neoplasie a cellule T ed NK mature”.

I linfociti T ed NK (da Natural Killer) sono due tipi di linfociti che normalmente sono presenti nel nostro organismo, la leucemia a grandi linfociti granulari deriva proprio da queste cellule.

Il termine “leucemia” non deve fare pensare subito alle leucemie acute mieloidi o linfoidi, in questo caso il termine si riferisce al fatto che le cellule sono “circolanti nel sangue”.

Tutto ciò di neoplastico che circola nel sangue in gergo viene definito come “leucemizzato” ma la leucemia a grandi linfociti granulari è una malattia completamente diversa dalle “leucemie” di cui tutti siamo abituati a sentirne parlare.

Come capire se la leucemia a grandi linfociti granulari e di tipo T o NK?

Come detto la leucemia a grandi linfociti granulari può derivare o dai linfociti T (forma più frequente circa 85% dei casi) o dai linfociti NK (più rara ed anche più aggressiva nel restante 15% dei casi). La definizione di tale origine viene effettuata con un esame del sangue detto “citofluorimetria” o “immunofenotipo”.

Tale esame è in grado, sfruttando dei fluorocromi (cioè dei coloranti particolari che sono legati ad anticorpi specifici), di identificare le molecole di superficie dei linfociti. Se le cellule LGL sono positive alla molecola detta CD3 (quindi sono CD3+) sono cellule T, se sono CD3 negative si parla di LGL-NK, solitamente queste cellule possono essere positive anche al CD57 nel primo caso ed al CD56 nel secondo.

Epidemiologia della leucemia a grandi linfociti granulari

È una patologia rara, alcuni studi hanno stimato un’incidenza di 1 caso ogni 10.000.000 di persone negli Stati Uniti.

Un registro olandese riporta un incidenza di 0,72 casi ogni milione di abitanti, l’età media di presentazione della leucemia a grandi linfociti granulari è di circa 60 anni, la stessa frequenza per entrambi i sessi, e soltanto il 10% dei casi ha meno di 40 anni. 

Nel 40% dei casi si associa a malattie autoimmuni (come artrite reumatoide, Sindrome di Sjogren ecc) o ad altre malattie ematologiche. 

Qual è la causa della leucemia a grandi linfociti granulari, è possibile una prevenzione?

Purtroppo non esiste nessuna forma di prevenzione per questa patologia. Le cause della leucemia a grandi linfociti granulari sono ancora sconosciute.

Sono stati ipotizzati alcuni meccanismi di alterazione dei linfociti che si susseguono in diversi step, alcuni hanno ipotizzato alterazioni di alcuni segnali cellulari come la via di JAK/STAT, è stato anche ipotizzato il ruolo di alcune citochine, ma ancora la vera causa di questa malattia è sconosciuta. 

Quali sono i sintomi della leucemia a grandi linfociti granulari?

La leucemia a grandi linfociti granulari  è una malattia per lo più cronica con una lunga durata.

Spesso i sintomi si manifestano progressivamente nel tempo oppure la malattia è diagnosticata quando diventa sintomatica, la forma di tipo NK è clinicamente più aggressiva della forma a cellule T. 

La maggior parte dei pazienti si presenta con una neutropenia e con i sintomi ad essa correlati, ad esempio febbre presente da molto tempo, infezioni ricorrenti delle vie aeree, della cute, polmoniti a volte infezioni da patogeni opportunisti, ovvero microrganismi in grado di dare infezioni sono in pazienti con deficit del sistema immunitario.

Spesso a causa di un riscontro occasionale di neutropenia con un incremento del numero dei linfociti si fa diagnosi in maniera occasionale, ciò perché il paziente può essere spesso completamente asintomatico. 

Possono essere presenti stanchezza ed affaticabilità per la presenza di anemia in circa il 50% dei casi, talvolta in casi più rari può essere necessario ricorrere a trasfusioni di sangue.

Possono essere presenti piccole manifestazioni emorragiche se è presente la piastrinopenia comunque spesso di lieve entità.

La malattia può presentarsi con epatosplenomegalia, ovvero incremento di volume del fegato e/o della milza con conseguente senso di pesantezza addominale, talvolta dolenzia, o sazietà anche con piccoli pasti. 

Circa un terzo dei pazienti si può presentare con i caratteristici sintomi sistemici definiti “sintomi B” delle malattie linfoproliferative, ovvero febbre altra inspiegabile da molto tempo (almeno più di due settimane), perdita di peso maggiore del 10% del peso corporeo entro 6 mesi, sudorazioni profuse notturne inspiegabili, raramente prurito diffuso. 

Come viene fatta la diagnosi di leucemia a grandi linfociti granulari?

È una diagnosi non sempre semplice data la sua relativa rarità. 

Il primo aspetto è la presenza di alterazioni dei valori dell’emocromo (neutropenia, anemia, piastrinopenia), i linfociti possono essere normali o aumentati di numero.

Allo striscio di sangue periferico, l’ematologo o il laboratorista noterà la presenza dei caratteristici grandi linfociti attivati.

Un altro esame importante come già accennato è la citofluorimetria su sangue.

Questo esame è in grado di confermare la presenza di cellule LGL, definirne il tipo (T o NK) e può darci anche una stima numerica, si ritiene che nu numero di cellule tra 500 e 2000 per microlitro sia indicativa di leucemia a grandi linfociti granulari. 

La biopsia del midollo osseo è in grado di dimostrare la presenza di cellule LGL che invadono in midollo osseo, evenienza frequente se non presente nel 100% dei casi dato che si tratta di una malattia “leucemizzata”. 

Esistono delle espansioni “benigne” di cellule LGL che spesso possono essere reattive a stati infiammatori/infettivi.

La presenza di LGL deve essere numericamente significativa, e soprattutto confermata nel tempo (almeno 6 mesi).

Importante inoltre che il dato sia supportato anche da altri esami come Biopsia del midollo, o da una clinica che sia indicativa di malattia ematologica. 

Come si cura la leucemia a grandi linfociti granulari?

Anche per questa malattia come per altre forme indolenti di malattie linfoproliferative l’approccio iniziale per leucemia a grandi linfociti granulari asintomatiche è il “watch and wait”.

Questo approccio è dato dalla semplice osservazione del paziente periodicamente nel tempo senza nessuna terapia specifica.

Quando la terapia si rende necessaria, essa si fonda sull’utilizzo di immunosoprressori. Tra questi abbiamo ad esempio il cortisone, il methotrexate, la ciclofosfamide o più raramente la ciclosporina. Lo scopo della terapia è quello di controllare i sintomi dovuti alla presenza di cellule LGL e di “colpire” questo tipo cellulare portandolo a morte.

Le terapie devono essere somministrate da specialisti, ovvero ematologi, poiché tutte le terapie immunosoppressive causano uno stato di ridotta funzionalità immunitaria. Questo può esporre il paziente ad alcuni rischi, bisogna quindi attentamente valutare caso per caso qual è l’approccio terapeutico più adatto. 

I casi più gravi o resistenti alla terapia sono stati trattati con chemioterapia o con anticorpi monoclonali come ad esempio l’alemtuzumab.

Per fortuna questi casi sono più rari o si presentano molto avanti nella storia della malattia.

Ancora molto deve essere scoperto e studiato sulla leucemia a grandi linfociti granulari ma si sa la medicina va sempre avanti.

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Bibliografia

  1. Swerdlow, S.H.; Campo, E.; Harris, N.L.; Jaffe, E.S.; Pileri, S.A.; Stein, H.; Thiele, J. (Eds.) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Revised 4th ed.; IARC: Lyon, France, 2017.
  2. Yamamoto JF, Goodman MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Cancer Causes Control 2008; 19:379.
  3. Dinmohamed AG, Brink M, Visser O, Jongen-Lavrencic M. Population-based analyses among 184 patients diagnosed with large granular lymphocyte leukemia in the Netherlands between 2001 and 2013. Leukemia 2016; 30:1449.

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Giovanni Franco
Specialista in Ematologia | www.blogdelmedico.it

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