Neutrofili bassi o Neutropenia breve guida divulgativa

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Neutrofili bassi o Neutropenia, vediamo insieme le possibili cause, cosa fare e a chi rivolgersi in causo di neutrofili bassi, la cura per i neutrofili bassi quando è possibile.

Quali sono i valori normali dei neutrofili?

I valori normali dei globuli bianchi vanno da un minimo di 4 a un massimo di 11 10^3/μL cellule. Tra i componenti dei globuli bianchi troviamo i neutrofili, un sotto tipo particolare di globulo bianco.

Il neutrofilo è il globulo bianco maggiormente rappresentato, seguito da linfociti, monociti eosinofili e basofili.

Il valore normale considerato normale per i neutrofili va da 2 a 8 x 10^3/μL, questo corrisponde generalmente ad una percentuale rispetto ai globuli bianchi totali che va dal 40 al 74%.

I neutrofili sono delle cellule molto importanti del nostro organismo perché ci difendono dagli agenti patogeni esterni, soprattutto batteri e funghi.

La conta dei neutrofili viene effettuata con un semplice esame del sangue chiamato emocromo. Questo esame ci indica una serie di parametri tra cui il valore percentuale (meno importante ai fini diagnostici) ed il valore assoluto dei neutrofili (più importante).

Scopo di questo articolo è discutere la situazione in cui si riduce il numero dei neutrofili.

Quando il numero dei neutrofili diminuisce questa condizione prende il nome di “neutropenia”, ovvero mancanza di neutrofili. La neutropenia si distingue in lieve per valori di neutrofili compresi tra 1 e 1.5 10^3/μL, moderata per valori tra 0.5 e 1 10^3/μL e severa per valori inferiori a 0.5 10^3/μL.

Una piccola percentuale di adulti sani ed asintomatici possono riscontrare una neutropenia in assenza di patologia apparente.

Un recente studi o effettuato in Danimarca1 ha riportato la presenza di neutropenia in circa l’1% di emocromi effettuati (più di 370.000). In alcune etnie inoltre è possibile avere quella che viene definita una “neutropenia etnica benigna” osservata soprattutto nella popolazione Africana (con una prevalenza alta 25-50%), Medio Orientale Araba (10.7%) e dell’India Occidentale.2

Quali sono i meccanismi che determinano una neutropenia (neutrofili bassi)?

Fondamentalmente questi possono essere di tre tipi.

1.   Diminuita produzione di neutrofili da parte del midollo osseo

2.   Ridistribuzione nei tessuti periferici per effettuare le funzioni di difesa dell’organismo, o sequestro periferico dei neutrofili circolanti nella milza quando questa ad esempio è aumentata di volume

3.   Distruzione da parte di auto-anticorpi rivolti contro i neutrofili, ovvero anticorpi che piuttosto che aggredire i patogeni esterni si rivolgono in maniera “anomala” contro cellule normali dell’organismo, in questo caso i neutrofili.

Inoltre possiamo dividere la neutropenia in ulteriori due forma, ovvero quella congenita (ovvero una neutropenia presente fin dalla nascita) e quella acquisita (ovvero che si manifesta ad un certo punto della vita di un individuo e che prima non c’era).

La neutropenia può essere anche suddivisa in base ad un criterio temporale in acuta e cronica quando questa sia presente da almeno 3-6 mesi.

Quali sono le cause di neutropenia (neutrofili bassi)?

Le cause di neutropenia sono molteplici, sono davvero molte ed elencarle tutte è pressoché impossibile oltre che inutile per gli scopi di questo articolo.

Quando si evidenzia una neutropenia all’emocromo è praticamente impossibile definirne la causa dal solo emocromo, è necessario effettuare approfondimenti diagnostici ulteriori per cercare di capire il motivo che ha scatenato la neutropenia. Molto spesso se la neutropenia non è severa potrebbe essere utile ripetere l’esame a distanza di qualche giorno. Ricordiamoci che l’emocromo è una “fotografia” di un momento dell’organismo non ci da informazioni sull’andamento della conta dei neutrofili. Una neutropenia potrebbe essere “transitoria” e risolversi dopo qualche giorno o potrebbe addirittura rendersi più evidente o restare stabile. Il consiglio che molto spesso mi sono ritrovato a dare è stato di ripetere l’emocromo, ovviamente tale suggerimento non è indiscriminatamente dato a tutti bisogna valutare caso per caso.  

Tra le cause di neutropenia (neutrofili bassi) troviamo:

Cause Congenite di Neutropenia

·         Neutropenia Benigna Etnica, tipica di alcune etnie (vedi sopra)

·         Neutropenia Costituzionale

·         Neutropenia Familiare Benigna

·         Neutropenia Ciclica

Cause Acquisite di Neutropenia

·         Infezioni o Post-Infettive (da virus, batteri o parassiti)

·         Da farmaci (alcuni antibiotici, anti fungini, anti infiammatori, chemioterapici, alcuni antipsicotici ed anti epilettici)

·         Autoimmune (può essere correlata alla presenza di patologia autoimmune di base, o può essere la spia che porta a diagnosticare una condizione di autoimmunità)

·         Neoplasie per lo più ematologiche o tumori solidi da invasione del midollo osseo (queste forme però più raramente si presentano come neutropenie isolate, portano con loro la riduzione anche di altre linee cellulari a produzione midollare manifestando quindi anche piastrinopenia o anemia).

·         Da deficit nutrizionale (Carenza di Vitamina B12, Folati)

·         Neutropenia Cronica Idiopatica (si raggruppano qui le forme alle di neutropenia acquisita alle quali non è stato possibile trovare una causa primitiva, è pertanto una diagnosi di esclusione)

Che effetti può avere una neutropenia (neutrofili bassi) sull’organismo?

Per rispondere a questa domanda sarebbe necessario valutare sia il numero di neutrofili in totale che la loro funzionalità.

L’aspetto clinico principale della neutropenia è una maggiore suscettibilità alle infezioni, soprattutto batteriche e da funghi.

Questo dato però si correla al grado e quindi alla severità della neutropenia, oltre all’eventuale condizione patologica associata che ha determinato la neutropenia. Un paziente neutropenico perché ha ricevuto la chemioterapia o perché ha nello stesso tempo, una neoplasia ematologica sarà sicuramente più a rischio di un paziente affetto da neutropenia transitoria magari causata da qualche farmaco, e che quindi potrebbe risolversi con la sola sospensione della sostanza che ha determinato la neutropenia.

Il paziente quindi neutropenico è più a rischio di sviluppare infezioni batteriche, come ad esempio bronchiti, polmoniti, infezioni delle vie urinarie o altre infezioni di organi e apparati. 

Qual è l’approccio da avere per la neutropenia (neutrofili bassi)?

È importante ribadire che le informazioni di questo paragrafo sono generiche e non possono essere applicati a tutti i casi di neutropenia indiscriminatamente. In caso di neutropenia bisogna fare visionare gli esami al medico che li ha richiesti, o se non li ha richiesti nessun medico è bene farli visionare al proprio medico curante. Il medico di medicina generale, o il medico che ha richiesto gli esami, valuteranno se iniziare con esami di secondo livello quindi più approfonditi oppure richiedere una consulenza ematologica.

In linea generale bisogna porsi la domanda da quanto tempo è presente la neutropenia? Cioè è una neutropenia acuta recente o è presente da più tempo? E se si da quanto tempo?

Il secondo passo è valutare se il paziente è sintomatico per infezioni, se è febbrile o ha altre manifestazioni correlabili a stati infettivi/infiammatori di organi ed apparati. Questo imporrebbe di iniziare una terapia specifica mirata e di monitorare il paziente più o meno attentamente sulla base del grado della neutropenia. Bisogna valutare se il paziente ha assunto nuovi farmaci di recente, nel caso di neutropenia non cronica. Infine è utile valutare se la neutropenia è isolata o si accompagna a riduzione di altre linee cellulari, quindi anemia o piastrinopenia (cioè riduzione del numero delle piastrine). La riduzione di più linee cellulari indirizza sicuramente il paziente verso la necessità di effettuare una visita ematologica.

Carenza di Vitamina B12 o autoimmunità e neutropenia

Passaggio fondamentale nelle neutropenie è studiare il dosaggio della Vitamina B12 e dei Folati. Una carenza di questa vitamina o dei folati porta ad una funzionalità ridotta del midollo osseo che non riesce a produrre per difetti di maturazione cellulare globuli bianchi, rossi e piastrine in maniera adeguata. Altro esame da compiere almeno nello screening iniziale in casi selezionati potrebbe essere il dosaggio degli ANA (anticorpi anti nucleo). La presenza di questi autoanticorpi al disopra di un certo valore suggerisce di proseguire lo studio del paziente alla ricerca di patologie autoimmuni, anche se non è detto che la presenza di questi anticorpi sia correlata nella totalità dei casi con una malattia autoimmune sottostante.

Qualora il caso sia sospetto o non conclusivo è bene fare una visita ematologica dove l’ematologo potrebbe procedere se lo ritiene necessario con lo studio del midollo osseo (con aspirato e/o biopsia). Questa procedura consente di effettuare indagini molto specifiche ed approfondite come la citogenetica o la biologia molecolare, esami che studiano il DNA delle cellule del midollo osseo e possono identificare la presenza o meno di malattie ematologiche. Inoltre la biopsia midollare viene analizzata dall’anatomo patologo che tramite studi successivi e colorazioni particolari riesce ad individuare la presenza o meno di cellule patologiche o di deficit di maturazione delle cellule midollari.

Come si cura la neutropenia (neutrofili bassi)?

È bene dire che non tutte le neutropenie vanno trattate. Dipende dal grado di neutropenia e dalla presenza o meno di infezioni ricorrenti nel paziente neutropenico. Spesso si trattano solo le conseguenze della neutropenia ovvero le infezioni che ne derivano.

Alcuni casi di neutropenie autoimmuni si possono trattare con farmaci definiti “immunosoppressori”, come ad esempio il cortisone o la ciclofosfamide. Questi farmaci riducendo le cellule che producono gli anticorpi (i linfociti) determinano una riduzione nella produzione di autoanticorpi che vanno ad aggredire in maniera anomala i neutrofili normali. Cosi facendo la conta dei neutrofili può tornare a livelli normali, è bene ricordare che i farmaci immunosoppressori possono avere diversi effetti collaterali e devono essere maneggiati da medici con esperienza nel loro utilizzo.

Neutropenia da chemioterapia

Per la neutropenia causata invece dalla chemioterapia esiste in commercio una molecola che è analoga ad una sostanza prodotta normalmente dal nostro organismo che si chiama c-GSF (colony-granulocyte stimulating factor) o fattore stimolante le colonie granulocitarie. Questa sostanza causa una aumentata produzione di neutrofili a livello midollare e quindi un aumento nella conta dei neutrofili all’emocromo. Spesso questo farmaco può essere salvavita in pazienti che hanno ricevuto chemioterapie intensive e che quindi vanno incontro a neutropenie severe. In questi pazienti le infezioni possono essere fatali se non trattate tempestivamente ed adeguatamente.

L’utilizzo del fattore di crescita granulocitario ha ridotto notevolmente la presenza di neutropenie rischiose in questo setting di pazienti. In questi pazienti esiste una forma molto rischiosa di neutropenia la cosiddetta neutropenia febbrile, caratterizzata da un valore di neutrofili inferiore a 0.5 x 10^3/μL e la contemporanea presenza di febbre oltre i 38.5°C. Questi pazienti hanno una verosimile infezione in corso testimoniata dalla presenza della febbre ed una contemporanea bassa conta dei neutrofili, quindi un sistema immunitario depresso. Questi pazienti necessitano di ricovero e cure ospedaliere e devono ricevere attenzioni adeguate al caso.

Bibliografia

1. AU Andersen CL, Tesfa D, Siersma VD, Sandholdt H, Hasselbalch H, Bjerrum OW, Felding P, Lind B, Olivarius Nde F, Palmblad J SO J. Prevalence and clinical significance of neutropenia discovered in routine complete blood cell counts: a longitudinal study. Intern Med. 2016;279(6):566

2. Atallah-Yunes SA, Ready A, Newburger PE. Benign ethnic neutropenia. Blood Rev. 2019;37:100586. doi:10.1016/j.blre.2019.06.003

3. Gibson C, Berliner N. How we evaluate and treat neutropenia in adults. Blood. 2014;124(8):1251‐1378. doi:10.1182/blood-2014-02-482612

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Giovanni Franco
Specialista in Ematologia | www.blogdelmedico.it

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